泌語新言16期|體細胞改變影響AR轉錄活性和AR靶向治療前列腺癌的療效

11 . 16 , 2021

抑制配體激活轉錄因子雄激素受體 ( AR ) 的活性是轉移性前列腺癌 ( CaP ) 的默認一線治療方法。雄激素去勢治療 ( ADT ) 可以緩解疾病,然而持續時間因人而異。造成這種異質性的原因尚不清楚。更好地了解其分子基礎可能會改善治療方案和患者生存。這篇綜述回顧了反復體系變異對AR順反組和轉錄情況中的影響,并探討利用這些發現改善治療方案和前列腺癌患者預后的策略。


縮寫:雄激素受體 AR;轉移性前列腺癌 CaP;雄激素去勢治療 ADT;去勢敏感性前列腺癌 CS-CaP;神經內分泌前列腺癌-NEPC


一、AR活性調控

01

AR結構與功能

AR是轉錄因子核受體家族的成員,它的三個主要結構域與其他NRs結構域相似,由一個N端結構域 ( NTD , n端) 和一個DNA結合結構域 ( DBD , 中心) 組成,該結合結構域通過一個小的鉸鏈區域連接到一個配體結合結構域 ( LBD , c端) (圖1)。

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圖1:AR結構和功能:AR有三個主要的結構域:(1)一個N端結構域 ( NTD ) ,(2)一個DNA結合結構域 ( DBD ) ,通過一個小的鉸鏈區域連接到(3)一個配體結合結構域 ( LBD ) 。1-8表示外顯子。FxxLF、WxxLF和LxxLL基序與AR的同型二聚化和轉錄激活有關。TSS,轉錄起始位點(上圖)。在全長 AR 同源二聚體中,DBD 和 LBD 位于二聚體的核心并被 NTD 包圍。在 PyMol (v2.5.0)(下圖)中使用來自冷凍電鏡的信息生成的結構。


雄激素與LBD的結合激活AR,并導致其從細胞質重新定位到細胞核,在細胞核中AR作為二聚體與被稱為雄激素反應元件 ( AREs ) 的共有DNA結合基序結合,從而控制靶基因的轉錄。轉錄是由兩種不同的激活功能 ( AFs ) 介導的:其中一種,AF2,位于LBD,依賴于ARs配體的激活;而另一個AF1,位于NTD,即使在沒有雄激素或LBD[4,24,27]的情況下,也具有結構性活性。與其他NRs相比,AR中的AF1較強,而AF2較弱。


02

AR轉錄情況和靶基因表達的決定因素

眾所周知,迄今發現的數百個AR結合基因的雄激素調控的幅度(倍數變化)和方向(誘導或抑制)存在很大差異。此外,表達的AR靶基因譜在雄激素反應組織之間以及細胞周期階段、雄激素刺激持續時間和/或轉移性前列腺癌 ( CaP ) 細胞中的共調節劑依賴性之間存在差異。此外,一般情況下,隨著細胞周期的階段、雄激素刺激的持續時間和/或CaP細胞中輔助調節因子的依賴性,AR靶基因的表達譜在雄激素反應組織之間有所不同。

觀察結果支持特定的AR DNA結合基序區域、蛋白質相互作用組和(失)激活配體可以影響AR靶基因轉錄(圖2)。那些AR作用調節劑對其轉錄情況的確切貢獻仍未完全了解。此外,這些因素(改變)對CaP細胞AR依賴性行為的影響以及影響AR功能或對此類治療的先天或獲得性耐藥性的療法的成功尚未得到充分探索。

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圖2:AR的轉錄異質性。在CaP進展過程中發生的與配體(AR單體)、順式調節元件、轉錄調節因子和體細胞改變(AR二聚體)的可變相互作用(左圖)導致顯著不同的AR順反子,最終導致AR轉錄情況的可變性(右圖)


二、臨床CaP中AR作用的異質性

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三、 未來的方向

綜上所述,以上總結的研究支持了臨床CaP中AR轉錄情況的顯著差異,但一些懸而未決的問題和局限性仍需要解決。例如,大多數將亞型與治療反應和CaP結果聯系的發現來自單一機構或一個數據庫,主要在CaP進展的單一階段,尚未在臨床試驗中驗證或在臨床前動物研究中進行實驗測試;患者內CaP異質性可能在多大程度上影響CS-CaP和CRPC組織取樣[55,56],從而成為感興趣的基因組標記的可靠解讀,或者影響“分類基因”的所有點突變或擴增是否都具有相同的生物學后果;由于關注的是AR轉錄情況的調控,在這篇綜述中,沒有報道AR基因的這種改變??偟膩碚f,研究結果表明有必要進行進一步檢查,并且可能會產生非常需要的生物標志物,以根據AR的活性(默認一線治療靶標)指導非器官限制性CaP的全身治療決策。


參考文獻:Chauhan, G.; Heemers, H.V. Somatic Alterations Impact AR Transcriptional Activity and Efficacy of AR-Targeting Therapies in Prostate Cancer. Cancers 2021, 13, 3947.


說明:本次翻譯如有錯誤,請至公眾號平臺留言,敬請批評指正,屆時我們將于下期進行更正聲明。




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