泌語新言18期|mCRPC新預后生物標志物

11 . 16 , 2021


在臨床和分子學層面,前列腺癌是一種高度異質性的疾病。PC 可能從緩慢進展到非常具有侵襲性的疾病,主要是由于治療耐藥的進展。雖然晚期 PC 通常對雄激素的強烈依賴,表現為雄激素剝奪治療中的最初反應,但大多數患者都會進展為去勢抵抗性疾病(CRPC)。

在轉移性CRPC分子層面已經發現了一些復發的分子通路,會導致治療耐藥性和腫瘤進展,并影響患者的生存。這些基因包括雄激素受體(AR)畸變、PTEN 缺失、DNA 修復基因缺失、TP53 突變和 RB1[6,7]缺失。

01

AR

雄激素不僅參與前列腺的正常發育,同時也參與前列腺癌的發生,AR有助于控制細胞增殖和分化之間的平衡[8-11],因此通過雄激素剝奪或通過雄激素活性阻斷雄激素信號是 PC 治療的主要方法。在過去的十年中,新的激素藥物已被批準用于去勢敏感前列腺癌(CSPC)和/或 mCRPC,這要歸功于其作用機制(阿比特龍阻止雄激素生物合成,恩扎盧胺、阿帕他胺和達洛魯胺抑制AR向細胞核的易位)(圖1)

圖片

圖1:通過雄激素受體 (AR) 的雄激素依賴性信號傳導。睪酮(T) 在睪丸和腎上腺中產生后,被5α-還原酶轉化為它的活性代謝物二氫睪酮(DHT)。通常,雄激素與 AR 結合,解離伴侶蛋白,包括熱休克蛋白家族(HSP27 和 HSP70)的成員。在同源二聚化后,配體結合的 AR 二聚體易位到細胞核,在那里它們與雄激素反應元件 (ARE) 結合,作為下游靶標的轉錄因子。AR 靶向藥物在其通路改變點上作用:阿比特龍破壞雄激素生物合成,抑制 17α-羥化酶/C17,20-裂解酶(CYP17)[CYP17,一種在睪丸、前列腺和腎上腺組織中表達的酶;氟他胺和比卡魯胺可逆地阻止睪酮與 AR 結合,使其無法易位到細胞核,恩扎盧胺、阿帕他胺、達洛魯胺,不可逆轉地阻止睪酮與 AR 結合,使其無法易位到細胞核。 


事實上,即使疾病變成去勢抗性,AR 仍然是一個重要的分子驅動因素[12-15]。隨后,該疾病通過主要由 AR變異驅動的分子途徑獲得對ADT和AR靶向治療的抵抗性。這可能包括 AR 基因突變、AR 剪接變異、AR 基因擴增;此外,AR 共調節因子的存在也可能產生對治療[16,17]的抵抗。這些變異在腫瘤進展過程中會增加:在去勢抵抗情況下,約10-15% 的患者有這種情況,而在接受二線或進一步治療的晚期 CRPC患者中,比例高達40%[18]。

AR基因擴增(或增加)

絕大多數 AR 通路改變的患者表現為 AR 基因擴增(或增加)[6]。拮抗劑抑制受體-配體相互作用的功效在很大程度上取決于受體、激動劑和拮抗劑的濃度。因此,在AR基因擴增的情況下,AR 拮抗劑(如 enzalutamide、apalutamide 和 darolutamide)可能無法有效拮抗AR蛋白。此外,由于 PC 能夠合成雄激素,即使雄激素濃度低于去勢水平,AR 信號仍然活躍。通過這些機制,AR 擴增和增強的AR信號導致對第二代抗雄激素[19,20]的抗性。

AR點突變 

其他 AR 的改變,如 AR點突變,[16],也可導致治療耐藥性。一些點突變已有相關描述:與臨床最相關的是T878A(原先為F876L和T877A)和W742C,這會影響配體結合域,導致對氟他胺和比卡魯胺的耐藥性;相反,點突變 F877L 會導致對阿帕它胺和恩扎魯胺的耐藥性。其他經常發生的突變包括 V715M、V730M 和 H875Y[7,8,21]。

AR剪切體變異(如AR-V7)

繼發性 AR 改變,通常是在阿比特龍或恩扎盧胺治療后發生,以 AR 剪接體變異(AR-Vs)為代表。AR-V7 是最常見變異,賦予結構性激活,從而增強轉錄、細胞增殖和 DNA 修復。因此,AR-Vs與治療耐藥性和不良預后相關[22-24]。但是,AR-Vs 的活性通常在 AR 擴增[4,25]情況下出現。

AR共調節因子

最后,AR 共調節因子的存在代表了另一種可能的治療耐藥性機制。一些共激活因子可能與 AR 相互作用并增強轉錄。其中,p160 類固醇受體共激活因子(SRC)家族成員、組蛋白乙酰轉移酶 CBP/p300 和先驅因子叉頭框蛋白A1(FOXA1)的活性已被描述與治療耐藥性和較差的預后相關[ 17, 26, 27]。

所有這些涉及 AR 通路的改變都可以通過液體活檢進行研究。


02

PTEN 及其通路

磷酸酶及張力蛋白同源基因(PTEN)的改變以及其軸下游激酶 PI3K 和 AKT 的激活,在初期PC中很常見,并在 mCRPCs中富集[6,45]。PTEN 基因失活,主要是通過 10q23.31 上位點的缺失,是涉及該通路的最常見的分子變異,發生在約 40%的 CRPC患者中[6,7,45]。然而,[46]突變和復雜的基因組重排也可能發生,以及PIK3CA、PIK3CB、PIK3R1、PIK3R3 和 AKT1的畸變[6]。這些改變往往導致該通路的激活,并負責細胞生長、細胞周期進程和細胞增殖 [47]。PTEN/PI3K/AKT 通路也通過負反饋回路[48,49]間接調控 AR 信號,這與 mCRPC 的治療方法尤其相關。免疫組化(IHC)研究一致表明,PTEN 缺失是 mCRPC 的一個不良預后因素[50-53]。 

Ferraldeschi等人分析了 144 例多西紫杉醇后接受阿比特龍治療的患者的 PTEN 狀態。在本次回顧性研究中,PTEN 表達缺失不僅與較短的中位 OS相關(14 vs.21月;HR:1.75;95% CI,1.19-2.55;p=0.004),而且還與阿比特龍較短的中位持續時間相關( 24 vs 28周; HR: 1.6; 95%CI, 1.12-2.28;p=0.009 )。更重要的是,在近 90%的[52]病例中,匹配的 CSPC 和 CRPC 腫瘤活檢中的 PTEN 狀態是一致的,這說明 PTEN 的缺失是前列腺癌腫瘤發生的早期事件。同樣,在 418 例前列腺癌組織樣本中,約11%發現了 PI3K 和 AKT 的改變, 其中 26/418 例(6%)是致病性通路激活突變。這些突變與較短的 OS(2.8vs. 4.3年;HR:2.73;p<0.001)和阿比特龍/恩扎魯胺持續時間相關(5.9 vs. 10.0 月; p<0.001 ) [54] 。

總之,這些數據強調了 PTEN 通路中的畸變作為 mCRPC 預后因素的相關性。然而,最近,這些改變被研究作為對新一代激素治療和 AKT 抑制劑(如 ipatasertib 和 capivasertib)組合反應的生物標志物 [55,56]。


03

DNA 修復缺陷

基因組不穩定性是許多不同癌癥的共同特征。這種不穩定性源于細胞的高分裂率,這是基因組變異快速累積的原因[57]。因此,DNA 損傷修復(DDR)缺陷在促進腫瘤生長[58]中起著關鍵作用。大多數內源性或外源性誘變劑可導致 DNA 單鏈斷裂(SSBs),盡管雙鏈斷裂(DSBs) 對細胞來說更致命。因此,大多數DDR靶向治療會針對與 DSBs相關的修復機制,從而增加復制壓力,或者抑制促進 DNA 修復的細胞周期檢查點。更具體地說,在高保真DDR 系統的缺陷(或抑制),如同源重組(HR),增加了基因組的不穩定性,因為細胞將嘗試依靠通常容易出錯的修復補償機制來生存[59]。

BRCA2

乳腺癌相關基因 2(BRCA2)是 HR 和 Fanconi 貧血復合物的關鍵成員,是前列腺癌中最常見的DDR突變基因。在轉移情況下,胚系 BRCA2 ( gBRCA ) 突變的患病率為 3-6%,而體細胞突變和純合子缺失占mCRPC病例[6,7,19,60]的 20%。另一方面,其他HR基因(BRCA1、 PALB2 和 RAD51)的變異約發生在 <1%的 mCRPC中 。

BRCA2 突變攜帶者有5年前列腺癌特異性生存率(CSS)約為50%,并從局限性 PC 快速發展到 mCRPC [61-64] 。同樣,在PROREPAIR-B研究中,對 419 名 gDDR 缺陷 mCRPC 患者進行前瞻性隨訪,發現 gBRCA2 患者的 CSS 較短(17.4 個月 vs. 33.2 個月,p=0.027)[65]?;谧罱?0項研究包括 525個BRCA2突變攜帶者和8463個非攜帶者的薈萃分析證實,攜帶 BRCA2 改變與 CSS 和 OS 降低相關( HRs分別為 2.53 vs. 2.21,p<0.001)。結果還表明,BRCA2突變攜帶者在診斷[66]時具有較高的 Gleason 評分(GS)(>7)、 TNM 分期(>T3、N1、M1)。然而,這些突變作為對 mCRPC 標準治療反應的生物標志物的預測 用仍存在爭議[67-69];毫無疑問,BRCA2 的改變可以預測 mCRPC]對 PARP 抑制劑的反應[70,71。

ATM

ATM(共濟失調毛細血管擴張癥,突變)是PI3家族絲氨酸-蘇氨酸激酶的成員,具有DNA損傷傳感器的功能[72]。其預后價值尚不清楚,但ATM丟失似乎不會影響mCRPC患者的預后[76]。

CDK12 

據報道,CDK12 參與調控幾個HR 基因[77]的表達;CDK12 的體細胞缺陷與全基因組焦點串聯重復(FTD)[78]相關。多項回顧性研究報道了有CK12 突變的mCRPC 生存率較差,其特征也是高Gleason評分(>8)和腫瘤免疫浸潤,由 CD4+FOXP3細胞組成,是潛在的免疫抑制。FTD 表型也與這些腫瘤中新抗原負荷增加相關,所以將 CDK12 定位為 mCRPC[74]對新型免疫治療應答的假定生物標志物之一。

MMR

錯配修復(MMR)系統是一種復制后、高保真、單鏈修復機制,可以識別和逆轉 DNA 堿基錯配和插入/缺失循環,受損的 MMR 導致微衛星不穩定性,以及與一種化療耐藥但免疫治療敏感的超突變表型性相關[80]。MMR 畸變的患病率在所選患者和人群中占3%~12%,但這有可能被低估了,因為MMR 系統的兩個主要參與者 MSH2 和 MSH6 的改變,涉及到只有全基因組研究才能檢測到的非編碼區域。來自單一機構的124例mCRPC活檢的隊列研究表明,相比于MMR正常的腫瘤,MMR缺陷狀態(dMMR)與較差的OS ( 3.8 vs 7.0年, 從促黃體激素釋放激素開始;p=0.005)、T細胞浸潤增加和 PD-L1 蛋白表達升高相關[ 83 ]。轉錄組分析還顯示,具有 MMR 突變特征的癌癥的特征可以推斷免疫細胞、免疫檢查點和 T 細胞相關轉錄本[83]的表達增加。

RB1

 RB1 是一種腫瘤抑制因子,在 mCRPC 中也起著相關作用。對 429 例與縱向臨床預 后相關的 mCRPC 患者進行了全面的基因組、轉錄組學和組織學分析,發現 RB1 基因組改變是不良預后的有力預測因子,特別是當與腫瘤蛋白 p53(TP53)改變[85]相關的患者。

TP53

TP53 在細胞周期和基因組穩定性中發揮作用。它能夠在 DNA 損傷時激活 DNA 修復蛋白,在 G1/S 調控點抑制細胞生長。在不可修復的損傷情況下,TP53 能夠誘導細胞凋亡和細胞死亡[86],并和PTEN一起作為 mCRPC[6]中最常見的改變之一。


04

結 論

在這里,我們介紹了前列腺癌中最常見的基因組通路畸變,這些異常影響患者預后。所有這些研究和數據都與理解基因組研究在轉移性疾病情況下的重要性相關,以便于更好地評估患者的預后。由于其中一些生物標志物可以用作治療靶點或生物標志物,對新藥和mCRPC標準治療作出反應,因此它們在靶向治療和治療反應預測方面也有新的潛在潛力(圖2)。

圖片

圖2。在前列腺癌研究中,組學驅動方法應用于組織和液體活檢分析的臨床意義。通過使用新技術(如基因組學、轉錄學、表觀基因組學和蛋白質組學)分析臨床樣本(組織活檢、血漿、尿液),可以識別預后和預測性生物標志物,并可指導針對癌細胞中改變的分子途徑的藥物的開發。這些進展將有助于改善患者和治療選擇,并指導個性化干預治療前列腺癌。


參考文獻:Conteduca, V., Mosca, A., Brighi, N., de Giorgi, U. & Rescigno, P. New Prognostic Biomarkers in Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. Cells 10, doi:10.3390/cells10010193 (2021).


說明:本次翻譯如有錯誤,請至公眾號平臺留言,敬請批評指正,屆時我們將于下期進行更正聲明。




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